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年度热门 · 一份正经的药品上线流程严格细致得吓人

图片:futurestreet / CC BY

新药从研发到上市需要经过哪些流程?

蒋江,药事管理

前断时间刚好上过相关课程,整理了一下资料,主要加入了默克公司的止痛药 “万络”上市的案例

一、临床前研究

1.研究开发(一般 2-10 年)

实验室研究,寻找治疗特定疾病的具有潜力的新化合物

生物学筛选:

①主要药效研究

②体内、体外试验方法

(万络之所以成为新药主要是它将有同样要药效的阿斯匹林的非选择性环氧合酶抑制剂换成选择性环氧合酶 -2,COX-2 抑制剂,同样是止痛药,但是万络的副作用更小

2.临床前实验

动物实验(一直持续)

一般 3-6 年

①药理学研究

药效学、药动学

(万络:非甾体抗炎药( NSAID) ,具有抗炎、止痛、解热作用,选择性抑制 COX-2 从而抑制前列腺素合成而发挥作用 )

②毒理学研究

急毒、长毒、致癌、致突变、生殖毒性

(万络:胃肠道症状,少量肝、肾损害,无致癌、致突变性 ,不影响生育(大鼠) )

二、临床试验审批 Investigational New Drug(IND)

(“万络”于 1994 年 12 月 20 日提交 IND 申请,编号 46894,30 天后,“万络”直接进行临床试验)

三、临床试验(一般 6-7 年

人体试验

共分三期:

• Ⅰ期临床 20-100 例,正常人,安全性评价

• Ⅱ期临床 100-300 例,病人,有效性评价

• Ⅲ期临床 1000-5000 例,病人,进一步评价

万络:针对骨关节炎和镇痛

临床试验时间:1994—1998,共 4 年

超过 60 个研究

近 5000 名受试者

慢性病和急性病分开试验, 对照试验

• 空白对照:安慰剂

• 阳性对照:布洛芬等

四、新药上市审批 New Drug Application

●NDA 申报资料 — CTD(Common Technical Document)

CTD 主要由五大模块组成

①行政和法规信息

②概述:药物质量、非临床、临床试验的高度概括

③药品质量详述

④非临床研究报告

⑤临床研究报告

流程:

①批准信

符合要求,可以上市

②可批准信

基本满足要求,少数不足可以修改

申请人应在收到 10 日内作出回应修正,否则视为自动撤回

③拒绝信

存在严重问题或需要补充大量信息资料。

申请人可在 10 日内提出修正或在 30 日内要求听证

●NDA 特殊审评程序

①优先审评 (Priority Reviews)

适用于能够在治疗、诊断或预防疾病上比已上市药品有显著改进的药品 ,优先安排 NDA 审评

②加速审批(Accelerated Approval)

用于治疗严重或危及生命疾病的药品,且存在合理并能够测量的“替代终点”(Surrogate endpoint),即药物预期的治疗效果的指标 ,变通审评标准,利用“替代终点”审评

快速通道(Fast-track)

用于治疗严重或危及生命疾病的药品,且有潜力满足临床尚未满足的医学需求 ,早期介入,密切交流,分阶段提交申报资料

(“万络” 1998 年 11 月 23 日提交 NDA 申请,编号 21-042,“1999 年 5 月 20 日获 FDA 批准,历时178。)

 

五、上市后研究

临床监测期:IV 期临床

受试者要大于 2000 例,同时要进行社会性考察

(万络:2000 年进行了“VIGOR”胃肠道试验

——显示较少的胃肠道副作用, 但是使用 18 个月后会引发 2 倍的心脏病 / 中风风险

2001 年,“APPROVe”腺瘤息肉预防试验

——服药超过 18 个月出现较高的心血管疾病风险

六、上市后再审批(一般上市后 4-10 年

重新审核 NDA 中的有效性和安全性

(万络:Ø2002 年 4 月:默克公司变更万络的标签

默克公司增加了可能出现的心血管副作用警告

2004 年 9 月 28 日:

默克公司与 FDA 商讨有关万络实验结果的事宜

2004 年 9 月 30 日:

再审评:“万络”

方式:由默克公司主动召回)

最后对比一下我国与美国在相关流程上的不同之处

第一次答这么长的题, 有不足的地方欢迎指正和讨论

知乎用户,...

现在已经有生物药(疫苗)和抗体药(抗体耦合小分子)这种超越了传统教科书上内容的药物上市了。下面我们以传统的小分子化合物药(比如青霉素,比如对乙酰氨基酚,之类的)为例,大致说一下药物研发从无到有道最后上市的流程。

i. 临床前研究。

1.药物靶点的确认。

这个是所有工作的开始。只有确定了靶点,后续所有的工作才有展开的依据。

2.化合物的合成。

这个阶段的工作主要负责新化合物的合成,现有化合物的结构改造和优化。

3.活性化合物的筛选

不是所有合成出来的化合物都能有理想的活性,我们需要在这个阶段通过生物实验手段筛选出初步有活性的化合物用作备选。这些化合物有个专有名词,叫先导化合物(lead)。这一步得到的活性数据可以结合化合物结构得到一个初步的构效关系分析。这个构效关系可以有效的指导后续的化合物结构优化。这一步工作主要在细胞实验层面展开。

同时也存在一个化合物对目标 A 靶点没有作用,却有可能对其他的 B 靶点 C 靶点有非常好的活性的情况。这里暂且不谈这个话题。

4.返回都 2 进行下一步的化合物结构修饰得到活性更好的化合物。

2 到 4 这是一个循环,直到我们得到了活性足够理想的化合物。

上面的内容也就是一般的药物化学实验室日常工作的大致流程了。

5.评估药物的药理作用,安全性与毒性,药物的吸收、分布、代谢和排泄情况(ADME)。

这部分的实验需要在动物层面展开。细胞实验的结果和活体动物实验的结果有时候会有很大的差异。这一步的目的是确定药物的有效性与安全性。

6.制剂的开发。

总不能我们弄点化合物就往嘴里倒吧。制剂开发是药物应用的一个重要环节。比如有的药胃肠吸收很差,就需要开发为注射剂。有的药对在胃酸里面会失去活性,就需要开发为肠溶制剂。有的化合物溶解性不好,这也可以通过制剂来部分解决这个问题。

前面这些内容都统称为临床前研究。是药物研发的最开端的内容。各个实验的步骤并不一定按照我写的这个顺序,也没有我写的这么明显的一个分界线。各个步骤是一个相互包容协调的关系。多说一句...2-4 步就是苦逼的药化人干的事情。

ii.临床研究。

1. 临床 I 期。

2.临床 II 期。

3.临床 III 期。

这部分的具体内容我这个做药化的还真是不怎么了解。我从百度知道上找了个回答。可以参考。

http://zhidao.baidu.com/question/52182460.html
Ⅰ期临床试验
在新药开发过程中,将新药第一次用于人体以研究新药的性质的试验,称之为Ⅰ期临床试验.即在严格控制的条件下,给少量试验药物于少数经过谨慎选择和筛选出的健康志愿者(对肿瘤药物而言通常为肿瘤病人),然后仔细监测药物的血液浓度\排泄性质和任何有益反应或不良作用,以评价药物在人体内的性质.Ⅰ期临床试验通常要求健康志愿者住院以进行 24 小时的密切监护.随着对新药的安全性了解的增加,给药的剂量可逐渐提高,并可以多剂量给药.通过Ⅰ期临床试验,还可以得到一些药物最高和最低剂量的信息,以便确定将来在病人身上使用的合适剂量.可见,Ⅰ期临床试验是初步的临床药理学及人体安全性评价试验,目的在于观测人体对新药的耐受程度和药代动力学,为制定给药方案提供依据.
Ⅱ期临床试验
通过Ⅰ期临床研究,在健康人身上得到了为达到合理的血药浓度所需要的药品的剂理的信息,即药代动力学数据.但是,通常在健康的人体上是不可能证实药品的治疗作用的.在临床研究的第二阶段即Ⅱ期临床试验,将给药于少数病人志愿者,然后重新评价药物的药代动力学和排泄情况.这是因为药物在患病状态的人体内的作用方式常常是不同的,对那些影响肠、胃、肝、和肾的药物尤其如此。以一个新的治疗关节炎的止通药的开发为例。Ⅱ期临床研究将确定该药缓解关节炎病人的疼通效果如何,还要确定在不同剂量时不良反应的发生率的高低,以确定疼痛得到充分缓解但不良反应最小的剂量。可以说,Ⅱ期临床试验是对治疗作用的初步评价阶段。Ⅱ期临床试验一般通过随机盲法对照试验(根据具体目的也可以采取其他设计形式),对新药的有效性和安全性作出初步评价,并为设计Ⅲ期临床试验和确定给药剂量方案提供依据。
Ⅲ期临床试验
在Ⅰ,Ⅱ期临床研究的基础上,将试验药物用于更大范围的病人志愿者身上,进行扩大的多中心临床试验,进一步评价药物的有效性和耐受性(或安全性),称之为Ⅲ期临床试验。Ⅲ期临床试验可以说是治疗作用的确证阶段,也是为药品注册申请获得批准提供依据的关键阶段,该期试验一般为具有足够样本量的随机化盲法对照试验。临床试验将对试验药物和安慰剂(不含活性物质)或已上市药品的有关参数进行比较。试验结果应当具有可重复性。可以说,该阶段是临床研究项目的最繁忙和任务最集中的部分。除了对成年病人研究外,还要特别研究药物对老年病人,有时还要包括儿童的安全性。一般来讲,老年病人和危重病人所要求的剂量要低一些,因为他们的身体不能有产地清除药物,使得他们对不良反应的耐受性更差,所以应当进行特别的研究来确定剂量。而儿童人群具有突变敏感性、迟发毒性和不同的药物代谢动力学性质等特点,因此在决定药物应用于儿童人群时,权衡疗效和药物不良反应应当是一个需要特别关注的问题。在国外,儿童参加的临床试验一般放在成人试验的Ⅲ期临床后才开始。如果一种疾病主要发生在儿童,并且很严重又没有其他治疗方法,美国食品与药品管理局允许Ⅰ期临床试验真接从儿童开始,即在不存在成人数据参照的情况下,允许从儿童开始药理评价。我国对此尚无明确规定。

上述任何一步反馈得到的结果不好,都有可能让一个候选药物胎死腹中。最悲惨的结果可能是这个项目就直接被取消了。药物研发是一个涉及到多个学科共同协作的大工程。其中的复杂程度远不是我这里写的那么简单。

能够通过全部 3 期临床评价而上市的新药越来越少,部分原因开发出比市场上现有药物综合评价更好的新药越来越难。比如去年 FDA 就批准了 35 种新药(http://www.fda.gov/newsevents/newsroom/pressannouncements/ucm278383.htm)。

而一个药物从源头研发到 3 期临床是一个耗资巨大的过程。我记得本科教科书上的数据是平均下来一个新药要花费好几个亿。福布斯的一篇报道的数据是:1.3 billion dollars (http://www.forbes.com/sites/matthewherper/2012/02/10/the-truly-staggering-cost-of-inventing-new-drugs/)。正是因为药物研发的耗资巨大,大公司花不起那么多钱同时展开多个项目研究,小公司有没有那么多的财力那完成药物研发的全部流程。现在的药物研发的一个趋势是,小公司反而能够更好的找准市场上的空缺,开发出在临床前研究阶段具有良好表现的候选药物。这个时候大公司通过并购小公司或者购买专利(或者使用权),将这个项目买过来继续开发。如果是购买专利的情况,则会根据这个项目最后能够进展到哪个阶段,完成后相应得再支付给小公司一笔“奖金”,叫做 milestone。

药物研发是一个高投入高风险同时伴随高回报的行业。一旦药物成功上市,那么汇报也是惊人的。业界有个词叫“重磅炸弹”,指的是年销售 10 亿美元以上的药物。一个极端的例子是辉瑞已经过了专利保护的降血脂药物立普妥(Lipitor),2010 年的全球销售额是 101.33 亿美元。

iii. 药物批准上市。

如果能够走到这一步,那么暂时可以说是大功告成了。从最开始的备选化合物走到这一步的药物寥寥无几。但是批准上市了并不代表这个药物就高枕无忧了。因为还有后面一步。

iv. IV 期临床研究。

药物上市后监测。主要关注药物在大范围人群应用后的疗效和不良反应监测。药物使用知道(其实就是说明书的增补)需要根据这一阶段的结果来相应修订。

这一阶段还会涉及到的一些内容有,药物配伍使用的研究,药物使用禁忌(比如有些药物上市就发现服药期间服用西柚会影响药物的代谢)。

如果批准上市的药物在这一阶段被发现之前研究中没有发现的严重不良反应,比如显著增加服药人群心血管疾病发生率之类的,药物还会被监管部门强制要求下架。有的药物甚至才上市一年,由于 4 期临床评价不好而被迫下架的事情。

药物研发的流程大致就是如此。许多内容由于我并不从事那部分的研究,难免有疏漏和记忆错误的地方。还望专业人士予以指正。

最后,让我夹带点私货高喊一声:药物化学最牛逼!!。

在中国,一项医疗技术或新药,从实验室进入临床研究的要求是怎样的?之后进入正式推广,要求又是怎样的?伦理和法律上和欧美有哪些不同?

知乎用户,妇产科医生

这方面的要求,国内外应该差别不大,总的来说都是根据赫尔辛基宣言关于医学伦理的要求。

根据执业医师法:

第二十六条:医师进行实验性临床医疗,应当经医院批准并征得患者本人或者其家属同意。
第三十七条:医师在执业活动中,违反本法规定,有下列行为之一的,由县级以上人民政府卫生行政部门给予警告或者责令暂停六个月以上一年以下执业活动;情节严重的,吊销其执业证书;构成犯罪的,依法追究刑事责任:
(八)未经患者或者其家属同意,对患者进行实验性临床医疗的;

关于药物试验,原则上讲,新药上市需要三期临床试验,但是有些药物不是全新的,而且国内绝大多数药物是仿药,所以这方面的要求就低了。关于新药上市的问题,可以看这个问题里的回答:http://www.zhihu.com/question/20056858

如果要是某项技术,包括治疗方案,只要是实验性质的,那么就需要签署知情同意。这个知情同意包括告知整个治疗方案,患者可能承担的风险,可能出现的不良后果,同时也要明确告知患者是自愿参加,可以退出,而且拒绝参加不会影响其他治疗。

而在这之前,不是说你拍脑袋想一方法就能在病人身上试了。中国也是有伦理委员会的,至少我所在医院和实习轮转过的医院都有伦理委员会。你要把你为什么用这个方案,获益风险等等都说清楚,然后委员会讨论。如果没有讨论擅自使用也是不行的,而经过伦理委员会讨论过的,其实就相当于风险分散了,至少在院方层面会获得支持了。而你的实验性质的治疗,如果要想发表的话,国内刊物的要求不大清楚,国外刊物是要求伦理委员会证明的,而且很多杂志要求附上知情同意书。所以说,即使不是靠法律约束,你实验半天,要获得成果,获得全世界同行的认可,都是需要伦理委员会通过和患者的知情同意的。

国内临床研究成本问题,要看怎么比较。和实验室的研究相比,不用付出试剂、仪器的费用,不用买小白鼠,这些钱都省了。我写过一篇临床文章,是回顾性的,只要对临床数据进行统计就好了,需要的是临床实验设计和统计病例,只要搭时间不用花钱,就相当于空手套白狼了。但是回顾性的文章循证医学分量比较低,如果高质量的临床文章,还是要前瞻性研究,那么在纳入病人的时候,在国外有些实验性质的临床研究是要给患者一定费用的,这就是成本了。而国内这方面的成本也很低,本来中国人命就不值钱,你看看出了事故国内外的赔偿金额就知道了。

而至于说国外的临床实验为了图便宜放到国内来,这就不靠谱了。临床试验都是要说明局限性的,比较常见的就是人种问题。比方说你一法国的临床试验,研究出来一黄种人的特点,在多大程度上对他们法国人有帮助?这个都要另加说明,没准研究半天一点用没有,人家不会去图这点便宜。但是,有些是多国家多中心研究的,各个国家各个人种都参与进来,那么这个临床试验的成本是统一的,你法国中国印度巴西全都一个价,是由领头那个机构统一订的。

不过国内关于临床试验有个问题,就是大多数患者不愿意“被实验”,觉得自己做了小白鼠就亏了。这方面确实比国外难度大很多。我们在和国外同行交流的时候,他们说起来感觉难度不大,但是国内就完全两样了。我们最近参加了一个多国家多中心的研究,只是探索病因和高危因素的,不涉及治疗,不打针不吃药,没有任何损伤,只是做调查。就是这样,还是有病人本能的要问我是不是被当小白鼠了。我们解释也不存在小白鼠的问题,不是做实验,就是做调查,可能没法获益,因为已经得病了,但是他们的信息可能对后人有帮助。但还是有病人以压力比较大比较紧张为由拒绝。就更别提和治疗相关的了。别说实验了,就是常规临床操作,大家还都不想让实习生做呢。但是任何大医生都是从实习生做起来的,大家都不做小白鼠,就没有大医生了。我很感激我实习的时候第一个让我做腹腔穿刺的病人,一个肝硬化腹水的大伯。其实整个过程都是在上级医生监督下完成的,没什么危险。这种小白鼠都不愿意做,就更别提临床试验了。所以,国内要做比较好的临床试验研究,难度还是比较大的。

本回答禁止转载。

Will M,临床研究 项目经理

原则上在大陆一个完全意义上的创新药(在国内外都没有上市的产品)需要至少经过 1-3 期临床研究才能上市,如果国外上市的产品拿到中国要做进口药品的注册临床研究,要求与 3 期临床基本一致。具体可以查阅“药品注册管理办法”,上市后国家建议开展四期临床研究以便关注更大范围患者人群使用的安全性和有效性,但是由于没有强制法规约束,所以国内制药企业很少开展,即使开展也多于市场推广相结合,成为变相卖药的手段。至于伦理方面的规定在“药物良好临床研究质量规范”GCP 里面还是比较严格的要求的,医生通过参与国外企业开展 的高水平临床研究也已经熟悉并掌握了相关的要求。

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