立即下载 知乎日报 每日提供高质量新闻资讯

「长生不老药」有了重大进展,唐僧也算是松了一口气

图片:《西游记》

高等动物的衰老能否逆转?

Mr-HH,细胞生物学/遗传学/普通生物学科普

有这个可能。

这是一篇发表于 2017 年 3 月《Cell》的文章,我师弟过两天要讲,所以顺带研究了一下。

文章的题目叫《Targeted Apoptosis of Senescent Cells Restores Tissue Homeostasis in Response to Chemotoxicity and Aging》

如果让我起一个标题党的名字,我会叫《震惊!我发现了一种新的「长生不老药」!》

好了,不开玩笑。先圈几个关键词:靶向凋亡(Targeted Apoptosis)、衰老细胞(Senescent Cells)、恢复(Restores)、组织稳态(Tissue Homeostasis)

复杂的机制部分咱们跳过不讲,给大家讲讲表型重要性

人体的衰老本质是细胞的衰老,衰老的细胞永久地退出了细胞周期,然而它们又不会像凋亡细胞那样被直接地清除出去

▲正常细胞(左)与衰老细胞(右)(Kill Senescent Cells Before They Kill You - h+ Media

要知道衰老细胞一般都是存在有大量损伤的 DNA 的,可是它们由于一种未知的原因,没有因此而启动 p53 蛋白(一种调控细胞凋亡的蛋白),使得衰老细胞保留了下来,这些大量沉积的衰老细胞被认为促进了机体的老化年龄相关疾病的发生

(所以我觉得上图来源的那篇文章标题起得很对,Kill Senescent Cells Before They Kill You,在衰老细胞「杀死」你之前先下手为强……)

文章发现,是一个叫 FOXO4 的蛋白与 p53 结合,「封闭住」了 p53,使后者无法发挥作用。而且 FOXO4 在衰老细胞中高表达,这证明 FOXO4 起到了维持衰老细胞生存,使它避免凋亡的作用。

有什么办法呢?

利用基因编辑或者沉默,把这个 FOXO4 从基因上「弄掉」?似乎不太好,工程量太大,也会造成 DNA 损伤之类的。

于是科学家们就想到设计一个「替代品」

他们设计了一个FOXO4 的短肽(D-retro inverso 异构型,简单的说就是把里面的 L 型氨基酸换成 D 型的,然后把骨架方向也反转了),这个 FOXO4 的短肽(FOXO4-DRI)也可以和 p53 结合,但是又不会影响p53 后面作用的发挥(使得 p53 可以从而启动凋亡程序,使衰老细胞凋亡)。而且研究也证实,这种短肽起到竞争的作用,让 p53 不要跟 FOXO4 结合,而跟自己结合

▲FOXO4-DRI 可以竞争性地结合 p53,而使 FOXO4 不能与 p53 结合(参考文献 [1])

▲在细胞中的表现为,FOXO4-DRI 使得衰老细胞开始发生凋亡,实现自我清理(参考文献 [1])

既然物质设计出来了,那应用效果如何呢

科学家们试验了三种衰老模型:①化学毒性(阿霉素)诱导的衰老、②基因诱导的快速衰老和③自然老化模型。

①研究表明,这个 FOXO4-DRI 可以有效地抵抗化学毒性诱导的衰老(包括体重恢复肝损伤修复等)↓↓↓

▲FOXO4-DRI 可以使得阿霉素诱导衰老的小鼠体重升高(右),而未做处理的阿霉素诱导衰老小鼠体重下降(左)(参考文献 [1])

▲FOXO4-DRI 可以使得阿霉素诱导衰老的小鼠肝损伤指标下降(右),而未做处理的阿霉素诱导衰老小鼠肝损伤指标仍然十分高(左)(参考文献 [1])

②基因诱导的快速衰老小鼠模型,是一种刚出生几个月就会衰老的小鼠,表现为毛发凋零肾功能和运动能力下降等,与人类的早老综合征相似

扩展阅读:Mr-HH 的回答(关于人类早衰症) 「早衰症」是怎么回事? - 知乎

对这种小鼠连续注射 FOXO4-DRI 后,科学家惊奇的发现,这些小鼠的毛发开始修复运动能力开始上升肾功能显著提高。呈现一种「逆转」的作用↓↓↓

▲FOXO4-DRI 可以这种快速衰老小鼠毛发恢复(上图为注射前 Before,下图为同一小鼠注射后 After)(参考文献 [1])

▲注射 FOXO4-DRI 后(灰框区段),快速衰老小鼠(绿线)运动能力显著提高(参考文献 [1])

▲注射了 FOXO4-DRI 的快速衰老小鼠(绿色),与未注射的快速衰老小鼠(红色)相比,能显著下降肾损伤指标,与正常一样(黑色、蓝色)(参考文献 [1])

③以上两种都是非正常衰老的小鼠,那自然老化的会怎么样呢?科学家们同样给这些自然老化的小鼠连续注射这个 FOXO4-DRI,与之前的结果类似:毛发程度明显改善,肾功能也显著提高↓↓↓

▲注射了 FOXO4-DRI 的自然衰老小鼠(靠下方)与同龄空白对照(Mock,靠上方)相比,毛发程度明显修复(参考文献 [1])

▲注射了 FOXO4-DRI 的自然衰老小鼠(绿色)与未注射(红色)相比,两个肾损伤指标明显下降(参考文献 [1])

这说明 FOXO4-DRI 对于逆转衰老十分有效啊!

因为 FOXO4 几乎只在衰老细胞中表达,而且科学家们也并未在这些 FOXO4-DRI 连续注射的小鼠中发现有任何副作用,这证实了 FOXO4-DRI 是安全有效的。

长生不老药?

我觉得还言之尚早,从动物实验到人体应用还有很长的一段路要走,它的安全性怎么样还要经过更多的实验和临床研究,而且因为它的本质是使衰老细胞快速凋亡而立即清除,但是正如一些评论中说的,这么多衰老细胞一起凋亡,会有什么严重的后果谁也不清楚。

尽管如此,仍然无可否认这项研究意义的重大(表示能发在 Cell 上,靠谱性相当高),这或许将是一个抗衰老研究和治疗的新热点方向。

参考文献

Baar M P, Brandt R M, Putavet D A, et al. Targeted Apoptosis of Senescent Cells Restores Tissue Homeostasis in Response to Chemotoxicity and Aging[J]. Cell,2017,169(1):132-147.

文章原文链接:Targeted Apoptosis of Senescent Cells Restores Tissue Homeostasis in Response to Chemotoxicity and Aging


欢迎关注知乎专栏:Mr-HH的生物学科普

扫描二维码下载知乎日报

支持 iOS 和 Android
二维码下载知乎日报
阅读更多 郭敬明抄袭后拒绝道歉,法律也没办法 下载 「知乎日报」 客户端查看更多